La FDA aprobó el Imipenem-Cilastatina/Relebactam (IMI-REL) para el manejo de las infecciones intraabdominales e infecciones de vías urinarias complicadas.
Este 17 de julio del presente año, la FDA anunció la aprobación de Imipenem-Cilastatina / Relebactam, una combinación de un carbapenem con un inhibidor de betalactamasa. Se usará para el tratamiento de infecciones del tracto urinario complicadas (ITUc) e infecciones intraabdominales graves.

Farmacología del Imipenem-Cilastatina /Relebactam

El medicamento se basa en imipenem-cilastatina (un carbapenem que ha estado en uso durante más de 30 años) más la adición de relebactam, un nuevo inhibidor de la beta-lactamasa en la clase de diazabiciclooctano.

El imipenem es un antibiótico que se deriva de un compuesto tienamicina producido por Streptomyces catleya que, al igual que otros betalactámicos, inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana al inhibir la enzima transpeptidasa, acción que evita el entrecruzamiento de las cadenas de peptidoglucano que le confieren fuerza y rigidez, y produce lisis de los microorganismos susceptibles. Es muy resistente a la acción de las betalactamasas. Su espectro antibacteriano incluye numerosos gérmenes aerobios y anaerobios, grampositivos y gramnegativos. Destaca su efecto contra divesas especies de estafilococos, estreptococos, enterococos, E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, P. aeruginosa, Bacteroides.

La cilastatina es un inhibidor competitivo, altamente específico, de la dipeptidasa renal (dihidropeptidasa I). Bloquea la secreción tubular de imipenem por mecanismo competitivo del sitio de transporte y, en consecuencia, evita la eliminación renal del imipenem. La cilastatina no tiene propiedades antibacterianas.

Figura 1. Imipenem-Cilastatina

El desarrollo de nuevos inhibidores de la betalactamasa es la clave en las nuevas estrategias de desarrollo de antibióticos, para combatir la amenaza de patógenos bacterianos gramnegativos que albergan un repertorio creciente de enzimas, como Klebsiella pneumoniae carbapenemasa, que pueden hidrolizar antibióticos de última línea.

El Relebactam es un inhibidor de la beta-lactamasa de diazaciclooctanona. Incluye un anillo de piperidina para de reducir la entrada de patógenos al producir una carga positiva además del grupo sulfato cargado negativamente. Inhibe betalactamasas de E.Coli (tipo TEM, SHV-1, CTX-M), de K. Pneumoniae(KPC-2) y del Enterobacter cloacae (AmpC).

Figura 2. Representación química de la molécula del Relebactam

Aprobación de Imipenem-Cilastatina/Relebactam por la FDA

La aprobación de Imipenem-Cilastatina/Relebactam sigue la consideración de eficacia y de algunos ensayos clínicos controlados. En los participantes tratados con IMI-REL, los eventos adversos más frecuentes fueron náuseas, diarrea, dolor de cabeza, fiebre y aumento de las enzimas hepáticas. Las advertencias sobre el uso de IMI-REL incluyen mayores riesgos de convulsiones cuando se usan concomitantemente con ganciclovir y con ácido valproico (debido a la disminución de las concentraciones séricas de ácido valproico).

Aunque los ensayos en ITUc e infecciones abdominales cumplieron satisfactoriamente con los objetivos de eficacia impulsados ​​por la FDA, los datos clínicamente más relevantes provienen del ECA RESTORE-IMI 11, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego de infecciones causadas por patógenos resistentes a carbapenem. Este estudio reclutó pacientes con ITUc, infecciones abdominales graves o neumonía bacteriana asociada al ventilador / adquirida en el hospital y los aleatorizó 2: 1 para recibir IMI-REL (500 mg / 250 mg IV cada 6 horas) o imipenem (500 mg IV cada 6 horas) más colistina (COL, 300 mg de base de colistina seguida de 150 mg cada 12 horas) durante 5 a 21 días, según el tipo de infección y el criterio del médico. Las tasas de respuesta clínica en el día 28 fueron más altas para IMI-REL (71%; n = 15) que para IMI + COL (40%; n = 4), con una mortalidad por todas las causas a 28 días de 9.5% para IMI-REL y 30 % para IMI-COL. La nefrotoxicidad emergente del tratamiento fue significativamente menor con IMI-REL que con IMI + COL (10%; 3/29 pacientes versus 56%; 9/17 pacientes).

Resumen creado por Dr. Carlos Montes

Citas:
1.    Kaye, K., File, T., Boucher, H. W., Brown, M., Aggrey, A., Khan, I., ... & Butterton, J. (2018, November). 1339. Results for the Supplemental Microbiological Modified Intent-to-Treat (SmMITT) Population of the RESTORE-IMI 1 Trial of Imipenem/Cilastatin/Relebactam (IMI/REL) vs. Imipenem/Cilastatin Plus Colistin (IMI+ CST) in Patients with Imipenem-Nonsusceptible (NS) Bacterial Infections. In Open Forum Infectious Diseases (Vol. 5, No. Suppl 1, p. S409). Oxford University Press.


2.    U.S. Food and Drug Administration. FDA approves new treatment for complicated urinary tract and complicated intra-abdominal infections [press release]. Rockville, MD. 2019 Jul 17; [e-pub]. (https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-complicated-urinary-tract-and-complicated-intra-abdominal-infections)